Slasher - najpospolitszy potwór z którym przyjdzie mierzyć nam się na statku. Slashery to ludzie przemienieni w wyniku infekcji, zamiast rąk posiadają wielkie ostrza którymi gotowi rozszarpać na strzępy każdego przeciwnika.

Lurker - są to ludzkie dzieci przemienione w Nekromorfy, potrafią pełzać po ścianach, atakują za pomocą trzech macek wyrastających z ich pleców.

Infector - monstra, które modyfikują ludzkie zwłoki w nekromorfy, poprzez wbicie szpikulca w mózg, z wyglądu przypominają płaszczki. Nie atakują Isaaca, jeśli w pobliżu są jakieś ciała do przemienienia.

Brute - silny, wytrzymały potwór, atakujący przy pomocy swoich potężnych ramion. Występuje tylko parę razy w przeciągu gry, a każde starcie to nie lada wyzwanie.

Pregnant - Z wyglądu przypomina Slashera, jednak porusza się wolniej i jest większy, a w brzuchu przenosi grupę Swarmerów, które uwolnić może strzał w korpus lub śmierć Pregnanta.

Swarm - małe, niezbyt wytrzymałe jednak straszliwie uciążliwe stworzenia. Oblepiają Clarke'a, większa grupa może zadać mu spore obrażenia. Występują w brzuchu Pregnant'a, w skrzynkach i rzadko samodzielnie.

Leaper - nekromorfy przypominające skorpiony, atakują przy pomocy swojego wielkiego ogona. Występują najczęściej w etapach 0-gravity, potrafią pełzać po ścianach przez co są trudne do trafienia.

Exploder - nekromorfy "samobójcy". Wyglądają jak niewielki człowiek, jednak zamiast jednej ręki mają bombę, która wybucha nawet przy lekkim kontakcie, mogąc zadać bardzo duże obrażenia.

Divider - bardzo wysoki, z postawy przypominający chudego człowieka. Atakuje rękoma i mackami z brzucha, pokonany dzieli się na części (głowa,ręce,korpus,nogi) które walczą dalej jako niezależne potwory.

Twitcher - przed śmiercią byli to ludzcy żołnierze, przemienieni w nekromorfy zasymilowali moduł stazy dzięki czemu są niewiarygodnie szybcy co czyni z nich szczególnie groźnych przeciwników.

Wheezer - przypominają ludzi z wyjątkiem ich szarej skóry i worków wydzielających truciznę na plecach. Nie atakują i nie poruszają się, wystepują tylko w jednym etapie, kiedy Isaac musi oczyścić powietrze, które Wheezer'y zatruwają.

Tentacle - Gigantyczna macka wyłaniająca się z otworów w statku, próbuje wciągnąć Isaac'a, nie da sie walczyć z nią w konwencjonalny sposób - starcia przedstawione są w postaci interaktywnego filmiku, występuje w grze tylko kilka razy.

Guardian - Nekromorf, nie mogący się ruszać, przyczepiony do ściany i blokujący przejście Clarke'owi. Atakuje za pomocą wystrzeliwanych macek, jeśli Isaac podejdzie zbyt blisko może zostać natychmiast pozbawiony głowy.

Hunter - Zmutowany przez Mercera Slasher, który ma zdolność regeneracji kończyn po ich odcięciu, występuje kilka razy nim zostanie ostatecznie uśmiercony.

The Leviathan - potężny nekromorf, który zalągł się w magazynie pożywienia. Walka z nim ma charakter potyczki z bossem, atakuje przy pomocy wystrzeliwanych pocisków i swych ogromnych macek.

The Slug - Kolejny z bossów, przyczepiony do kadłuba Ishimury, pokonany może zostać tylko przy pomocy dział umieszczonych na statku.

Hive Mind - Ostateczny boss w grze, "matka" nekromorfów, znaleziony na Aegis 7, gdzie miał gniazdo w wielkim kraterze. Atakuje przy pomocy monstrualnych macek i wybuchających kul - potrafi także tworzyć pomniejsze nekromorfy oraz chwytać Isaaca.