Isaac Clarke - budzi się trzy lata po wydarzeniach na Ishimurze z częsciową amnezją. Od tej pory znajduje się na Sprawl (kosmicznej stacji znajdującej się na jednym z księżyców Saturna- Tytanie), którą zupełnie jak Ishimurę czy kolonię Aegis VII zaatakowała plaga Nekromorphów. Dowiaduje się, że przeprowadzano na nim eksperymenty w celu budowy nowego Markera, lecz by dowiedzieć się całej prawdy o sobie, musi pokonać długą drogę przemierzając poszczególne sektory Sprawl.